Hipokinetik Hareket Bozuklukları – Parkinson Hastalığı (PH) (Hareket Bozuklukları Ekstrapiramidal ve Serebellar Bozukluklar)

Hipokinetik Hareket Bozuklukları – Parkinson Hastalığı (PH) (Hareket Bozuklukları Ekstrapiramidal ve Serebellar Bozukluklar)
(Paralysis Agitans)
- Dört karakteristik özelliği olan, idiyopatik, yavaş ilerleyen, dejeneratif MSS hastalığıdır: Yavaşlık ve hareket azlığı, kas rijiditesi, istirahat tremoru ve postür al bozukluk. Parkinson hastalığı, yaşlılarda, nörodejenaratif hastalıklarda sıklık olarak 4. sırada yer alır. Altmışbeş yaş ve üzerindeki popülasyonun %1′ini etkiler ve 40 yaşının üzerindeki popülasyonda %0.4 oranında görülür. Ortalama başlangıç yaşı 57′dir. Çocuklukta ve adolesan dönemde de başlayabilir (jüvenil parkinsonizm).
Etiyoloji ve Fizyopatoloji
-  Primer parkinsonizm:  Substantia nigra, locus ceruleus ve diğer beyinsapı dopaminerjik hücre gruplarında pigmente nöronların kaybı vardır. Caudate nukleus ve putamen’e impuls gönderen subtantia nigra nöronlarının kaybı, bu alanlarda dopamin nörotransmitterinde azalmaya neden olur. Postensefalitik hastalarda, substantia nigra’yı da içine alan orta beyin bölgeleri, iltihabi olay sonucunda tahrip olur (bkz. aşağıda). Başlangıç genellikle 40 yaşının üzerindedir ve yaşlılarda insidens artar.
-  Sekonder parkinsonizm , diğer idiyopatik dejeneratif hastalıklar, ilaçlar veya egzojen toksinlerle oluşan, bazal ganglionlarda dopamin kaybı veya dopaminin etkisinin engellenmesi nedeniyle oluşur.
- Sekonder parkinsonizmin, en sık görülen nedeni, nöroleptik ilaçlar veya reserpine kullanımıdır. Bütün bu ilaçlar dopamin reseptörlerini bloke edici özellikleri nedeniyle parkinsonizme neden olurlar. Bununla birlikte, kuvvetli antikolinerjik özelliği olan thioridazine, diğer nöroleptik ilaçlardan daha az oranda parkinsonizm oluşturur. Atipik bir nöroleptik olan clozapine, parkinsonizm oluşturduğu henüz saptanmamıştır. Fakat, düşük oranda olmasına rağmen, bu ilacın agranülositoz yaptığı kesindir. En az antikolinerjik aktivitesi olan nöroleptikler (haloperidol) en yüksek parkinsonizm insidensi taşırlar. Antikolinerjik bir ilaç (benztropine 0.2-2mg günde 3 kez) veya amantadine’in tedaviye eklenmesi (lOOmg günde 2 kez) semptomları hafifletir.
- Daha az sıklıkla görülen etiyolojiler, karbon monoksit veya mangan zehirlenmesi, hidrosefali, yapısal lezyonlar (orta beyin veya bazal ganglionları tutan tümör veya infarkt), subdural hematom striatonigral dejenerasyon, olivopontoserebellar dejenerasyon veya multipl sistem atrofisi gibi dejeneratif hastalıklardır. N-MPTP (n-methy1-1, 2, 3, 4 tetrahydropyridine) bir tip sokak eroinin sentezindeki yan ürün olup IV olarak bağımlılık yapıcı ilaçları kullananlarda, parkinsonizme neden olur.
Semptom ve Belirtiler
- Parkinson hastalığı olanların %50 ile 80′inde, hastalık sinsi olarak başlar, bir elde 4-8 Hz frekansla istirahat tremoru oluşturur. Tremor istirahatte maksimum olup hareketle azalır ve uykuda kaybolur; emasyonel gerginlik ve yorgunluk ile artar. Eller, ayaklar ve bacaklar bu sıra ile tutulur. Çene, dil, alın ve göz kapakları da tutulur, fakat ses etkilenmez. Bir çok hastada sadece rijidite vardır ve tremor belirgin değildir. Bunu ilerleyici rijidite, yavaşlık, hareketlerde azalma ( bradikinezi ) ve harekete başlamada güçlük izler. Rijidite ve hipokinezi, kas ağrısı ve yorgunluk hissine neden olabilir. Yüz maskeleşmiştir, ağız açıktır ve göz kırpma azalmıştır. Postür normal dikliğini kaybetmiştir. Hastalar yürümeye başlamakla zorluk çeker; yürüme küçük adımladır, hasta ayaklarını yere sürüyerek yürür ve kollar göbek seviyesinde fleksiyonda tutulur, yürürken sallanmaz. Adımlar bazen tersine hızlanır ve hasta düşmeden korunmak için aniden koşma hareketi yapar ( festinasyon ). Postüral reflekslerin kaybı nedeniyle ağırlık merkezi yer değiştirdiğinden hasta öne (propülsiyon) veya arkaya ( retropulsiyon ) düşme eğilimi gösterir. Konuşma karakteristik olarak monoton, kekeleme şeklinde dizartri gösterir ve hipofoniktir. Hipokinezi ve distal kasların kontrolündeki bozukluk, mikrografi ve günlük aktivitelerde güçlük oluşturur.
- Muayenede, ekstremitelerin pasif hareketleri, değişken olamyan bir rijidite ile karşılaşır ve tremorun eklenmesi dişli çark bulgusuna neden olur. Duysal inceleme genellikle normaldir. Otonomik sistem fonksiyon bozukluk bulgulan (sebore, konstipasyon, idrar tutukluğu ve ortostatik hipotansiyon) görülebilir. Kas kuvveti genellikle normaldir, fakat hasta kaslarını yeterli bir şekilde kullanamaz ve hızlı ardısıra hareketleri yapma yeteneği bozulmuştur. Refleksler genellikle korunmuştur, fakat ileri tremor veya rijidite durumunda, ortaya çıkarmak zor olabilir.
- Demans olguları %50′sinde görülür; depresyon da sıktır. Bazı hastalarda depresyon ve demans, sakatlığın en önemli kısmını oluştururlar.
- Postensefalitik parkinsonizmde (1918-1924) yıllarındaki von Economo salgınından sonra görülmüş olup, bugün seyrektir), okülojirik krizler başın ve gözlerin devamlı, zorlu olarak bir yöne çevrilmesi, diğer distoniler, otonomik bozukluklar ve kişilik değişimleri sıktır.
Tanı
- Seyrek göz kırpma, fasiyal donuklaşma, hareket azlığı, bozulmuş postüral refleks ve karakteristik yürüme anormalliği erken bulgulardır. Başlangıçta, tremor olguların %30′unda görülmeyebilir ve hastalık ilerledikçe, sıklıkla daha az belirgin olur; bu tanıyı engellememelidir. Rijidite bazen minimal olmasına veya hiç olmamasına karşın yukarıdaki bulgular olmaksızın ortaya çıkan tremor, hekimi gerçekten Parkinson hastalığı ve ilave bulgular gelişinceye kadar başka bir tanı aramaya veya hastayı yeniden değerlendirmeye yöneltmelidir. Parkinson hastalığı ile karışan esansiyel tremorlu hastalar canlı yüze ve normal hareketlere sahiptir ve yürüme bozukluğu göstermezler. Ayrıca esansiyel tremor, istirahat tremorundan çok, bir aksiyon tremordur. Hareketlerin kendiliğindenliğinin azaldığı, küçük adımlı (romatizmal) yürüyüşlü ve hafif depresyonlu yaşlı hastaları Parkinson hastalığından ayırmak güç olabilir. Parkinsonizmin diğer nedenleri, öyküden veya ilaçlara yeterli yanıtın olmamasından anlaşılır ve postsinaptik bazal ganglion elemanlarının dejenerasyonundan sonra görülebilir.
Tedavi
-  İlaç tedavisi : Dopamin’in metabolik ön maddesi olan levodopa, kn-beyin engelini aşarak bazal ganglionlara ulaşır, orada dekarboksilasyona uğrayarak dopamin halini alır, eksik olan nörotransmitterin yerine geçer. Bradikinezi ve rijidite en çok yarar gören semptomlardır, fakat tremor da belirgin ölçüde azalır. Hafif hastalar, hemen tümüyle normale döner, yatağa bağılı hastalar ise dolaşır duruma gelebilir. İlacın yaygın periferik metabolizmasının iki sonucu vardır: Büyük dozlarda verilmelidir ve yan etkiler (bulantı, çarpıntı, sıcak basması ve kızarma gibi) ağır olabilir. Birlikte periferik dekarboksilaz inhibitörlerinin kullanımı, katabolizmayı öneleyerek gerekli dozu azaltır, ayrıca yan etkiler azalır ve levodopa’mn beyne daha etkili bir şekilde sevkedilmesini sağlar.  Carbidopa/levodopa’nın , 10/100, 25/100, 25/250 gibi oranlarda hazırlanmış preparatları mevcuttur ve ayrıca kontrollü salman 50/200mg/lık tabletleri vardır.
Tedavi 25/100mg’lık tabletin günde 3 defa verilmesi ile başlar, maksimum etki elde edilinceye kadar hastanın toleransına göre doz tedrici olarak her 4-7 günde bir artırılır. Doz dikkatli, tedrici bir şekilde artırılır ve ilaç yemekle veya yemekten sonra verilirse yan etkiler azaltılabilir (Büyük miktarlarda protein alımı levodopa emilimini engelleyebilir). Hastaların çoğu 400-1000mg/gün levodopa’ya gereksinim gösterir ve bu doz bölünerek 2-5 saatte bir verilir. Periferik yan etkileri en aza indirmek için en az lOOmg/gün carbidopa gerekmektedir. Bazı hastalar 2000mg/gün doza kadar levodopa’ya gereksinim gösterebilir (200mg/gün carbidopa).
- Oro-fasiyal, ekstremite kore veya distonisi şeklindeki istemsiz hareketler (diskineziler), levodopa’mn sıklıkla doz kısıtlayıcı yan etkileridir, bunların çıkması için gereken eşik, tedavinin süresi uzadıkça düşer. Bazı hastalarda Parkinsonizmin etkili bir şekilde hafifletilmesi sağlanamaz. İkibuçuk yıllık tedaviden sonra, hastaların yarısından çoğunda, tedaviye yanıt dalgalanmalar gösterir ( on-off etkisi ). Her dozu izleyen düzelme süreleri kısalır ve diskinetik hareketlerin eklenmesi, şiddetli akineziden kontrol edilemeyen hiperaktiviteye kadar değişen dalgalanmalara neden olur. Bu dalgalanmalar, levodopa dozunun ve doz arası süreleri (1-2 saatte bir) mümkün olduğu kadar minimuma indirerek kontrol altına alınabilir. Dopamin agonisti ilaçlar, kontrolü salman levodopa/carbidopa veya selegiline, bu problemin çözülmesinde yararlı olabilir. Levodopa’mn diğer yan etkileri, ortostatik hipotansiyon, halusinasyon ve bazen toksik deliryumdur. Son ikisi, yaşlılarda, demanslı hastalarda sıktır.
-  Amantadine  100-300mg/gün, olguların %50′sinde, erken, hafif parkinsonizmi tedavi etmede yararlı olabilir ve hastalığın geç dönemlerinde levodopanın etkisini artırır. Etki mekanizması tam bilinmemektedir; dopaminerjik aktivite ve antikolinerjik etkileri artırarak etki ediyor olabilir. Amantadine, tek ilaç olarak kullanıldığında, aylar süren bir dönemden sonra, etkinliğini kaybedebilir. Yan etkileri alt ekstremitelerde ödem, livedo reticularis ve konfüzyondur.
-  Bromocriptine  ve  pergolide , bazal ganglionlardaki dopamin reseptörlerini direkt olarak aktive ederek, antiparkinson aktivite gösteren, ergot alkaloidlerdirler. Bromocriptine 5-60mg/gün veya pergolide 0.1-0.7mg/gün, hastalığın tüm evrelerinde etkilidir. Bu ilaçların geleneksel kullanım zamanı, levodopa’ya yanıtın azaldığı veya on-off etkilerinin belirgin olduğu, hastalığın geç dönemleridir. Bu olgularda, Hacın kullanımı, bulantı, ortostatik hipotansiyon, konfüzyon, deliryum ve açık psikoz gibi sık görülen yan etkilerle kısıtlanır. Bu yan etkiler, levodopa dozu azaltılarak kontrol altına alınabilir. Son bulgular, tedavinin erken dönemlerinde, bromocriptine veya pergolide’in küçük doz levodopa ile birlikte kullanımının, ilaca bağlı istemsiz hareketlerin ve on-off fenomeninin ortaya çıkmasını geciktirdiğini göstermiştir. Bu, muhtemelen, sentetik ilaçların uzun yanlanma ömrü ile ilgilidir. Uzun süreli dopamin reseptör stimülasyonu, kısa yarılanma ömürlü levodopa’dan daha fizyolojiktir. Bu postsinaptik dopamin reseptörlerinin bütünlüğünün korunmasını ve daha normal ilaç yanıtını sağlar. Bununla birlikte, nadiren bromocriptine veya pergolide, tek antiparkinson ajan olarak kullanılabilir; levodopa’mn birlikte kullanımı hemen daima gerekir.
- Parkinson hastalığının tedavisinde, dopamin agonisti ergot alkoloidlerinin kesin rolü tam olarak bilinmemektedir.
- Bazıları, erken levodopa tedavisinin problemlerin (diskinezi, on-off fenomeni gibi) ortaya çıkmasını hızlandırdığına inanmakta, antikolinerjikler ve amantadin kullanarak, levodopa tedavisini mümkün olduğu kadar ertelemekte, bu tedaviyi hastalığın son dönemlerine saklamaktadır. Diğerleri ise bu fenomenleri hastalığın bir parçası olarak görmekte ve yaşam kalitesinde maksimum iyileşme sağlamak için, erken dönemde carbidopa ile birlikte levodopaya başlamaktadır. Geniş bir çok merkezli çalışma, parkinson hastalığının başlangıç tedavisinde kullanılan selegiline’in, levodopa tedavisine başlamayı 1 yıl kadar geciktirdiğini göstermiştir. Bu, muhtemelen monoaminooksidoz inhibitörü olan ilacın semptomatik etkisi ile ilgilidir ve erken dönem parkinson hastalarında kalan dopamini potansiyelize eder.
- Öte yandan, selegiline’in, beyinde dopaminin oksidatif metabolizmasını düşürerek, nörodejeneratif süreci yavaşlattığı ileri sürülmüştür. Erken dönem parkinson hastalığında selegiline’in tam olarak etki mekanizmasını ortaya koymak için yeni çalışmalara gereksinim vardır.
-  Monoamino oksidoz Tip B (MAO-B)  inhibitörü selegiline, beyinde dopamin’in parçalanmasından sorumlu olan iki enzimden birini inhibe ederek, tek levodopa dozunun etkinliği uzatır; 5-10mg/gün verildiğinde, selektif olmayan MAO inhibitörlerin de sık görülen hipertansif kriz (peynir etkisi) olmaksızın, A ve B izoenzimlerini bloke eder. Selegiline, hafif on-off problemli bazı hastalarda, doz sonu levodopa etki azalmasını azaltmada yararlıdır. Yan etki göstermez, fakat levodopa tarafından oluşturalan diskinezi, mental yan etkiler ve bulantıyı artırabilir ve levodopa dozunun düşürülmesine gerek duyulabilir.
-  Antikolinerjik ilaçlar , dopaminerjik ilaçlardan önce antiparkinson tedavinin temel taşıyıcıdırlar. Son zamanlarda, tedavinin erken dönemlerinde tek başına kullanılmakta ve sonraki dönemlerde levodopa’ya eklenmektedir. Sık kullanılan antikolinerjikler günde 3 kez 0.5-2mg benztropine ve yine günde 3 kez 2-5mg trihcxyphenidyl’dir. Levodopa da olduğu gibi, başlangıç dozu küçük olmalı, hastanın toleransına göre artırılmalıdır. İstenmeyen etkiler, ağız kuruluğu, idrar retansiyonu, konstipasyon ve bulanık görmedir. Yaşlı hastalarda, konfüzyon, demiryum ve azalmış terleme nedeniyle olan termoregülasyon bozukluğu sorun yaratabilir.
- Antikolinerjik etkili  antihistaminikler  (diphenhydramine 25-100mg/gün ve orphenadrine 50- 200mg/gün) tremor tedavisinde yararlıdır.
-  Trisiklik antidepresanlar  (amitriptyline, yatarken 25-50mg gibi düşük dozlarda), sık kullanılan gece sedatifleridir, depresyon tedavisindeki etkilerine ek olarak, levodopa tedavisi ile birlikte kullanılabilirler.  Propranolol  (2 defa lOmg 4 defa 400mg), parkinson tremoru, aktivite ile azaltmak yerine arttığından yararlı olabilir.
-  Cerrahi : Hayvan çalışmalarına dayanılarak adrenal medüller dokunun veya fetal dopamin nöronlarının transplantasyonunun, parkinson hastalığındaki kimyasal anormalliği tersine çevirdiği ileri sürülmüştür. Bu tür tedaviler, tüm dünyada birkaç merkezde deneysel olarak uygulanmıştır. İlk bulgular adrenal medüller transplantasyonunuda morbidite ve mortalite oranlarının yüksek olduğunu göstermiştir. Bazı hastalar, on-off fenomeninin şiddetinin azaltılmasında kısmen yarar görmüşlerdir. Ancak çok az sayıdaki hasta fetal dopamin nöron transplantasyonu geçirmiştir. Bu çalışmaların soncunu değerlendirmek için çok erkendir.
-  Fizik önlemler : Mobiliteyi kısıtlayan diğer hastalıklarda olduğu gibi, parkinsonlu hastayı mümkün olduğu kadar aktif tutmak önemlidir. Erken dönemlerde, hasta mümkün olduğunca günlük akitvitelerini yapmalıdır. Motor işlev bozkluğu arttığında düzenli egzersiz programı hasta için önem kazanır. Fizik tedavi fizik kondinasyonu yeniden sağlar ve hastaya, uyum yöntemlerini öğretir. Hastalığın kendisi, ilaç kullanımı ve aktivite yokluğu barsak işlevlerinde yavaşlamaya neden olur. Bu nedenle, bol lifli diyet ve yeterli besin alımı sağlanmalıdır. Diyet için bazı ilaveler
(psyllium gibi) ve dışkı yumuşatıcılar (docusate sodium gibi) hastaya bu konuda yardımcı olabilir.